Sekilas tentang G-protein coupled receptor (GPCR) di awal tahun 2012
Posted on 04. Jan, 2012 by enade in Artikel
Menurut tautan ini: http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v07/i11/html/1104feature_filmore.html, sekitar 40% obat resep (ethical) yang beredar di pasar beraksi pada keluarga reseptor ini, G-protein coupled receptors (GPCRs). Jadi, jika anda tiba-tiba diangkat menjadi direktur penelitian dan pengembangan sebuah perusahaan yang akan mengembangkan obat baru maka peluang anda untuk sukses relatif besar dengan memfokuskan seluruh usaha perusahaan pada keluarga reseptor ini. Setidaknya itu menurut artikel di tautan tersebut di atas. Sebagai contoh, sejarah mencatat anti histamin H1 Fexofenadine (nama dagang: Allegra, Telfast, Fastofen, Tilfur, Vifas, Telfexo, Allerfexo) menjadi blockbuster dengan membukukan 1,87 x 10^9 USD pada tahun 2004 dan anti histamin H2 Cimetidine (nama dagang: Tagamet) menjadi obat pertama yang mencapai penjualan 10^9 USD dalam satu tahun. Reseptor histamin H1 dan H2 merupakan salah dua dari keluarga reseptor GPCRs ini. Dua reseptor tersebut merupakan contoh kisah sukses dalam dunia kimia medisinal. Dan masih banyak lagi. Sebagai informasi, saat ini perusahaan farmasi dan akademia kimia medisinal bahu membahu (sekaligus berkompetisi) dalam menemukan obat anti histamin H3 dan anti histamin H4 yang sekuens asam amino reseptor targetnya ditemukan berurutan pada tahun 1999 dan 2000 (keberadaan histamin H3 sudah dihipotesiskan pada tahun 1993).
Tahun 2011 merupakan tahun keemasan bagi GPCR. Di tahun tersebut beberapa crystal structure baru reseptor-reseptor anggota keluarga GPCR berhasil diketahui dan tersedia untuk umum. Tahun ini pula hasil kompetisi pemodelan molekul dalam memprediksi struktur crystal tersebut diumumkan dan dianalisis. Dibandingkan hasil tahun sebelumnya, hasil tahun 2011 ini menggembirakan. Akurasi hasil prediksi terutama bagaimana ligan berinteraksi dengan reseptornya sudah cukup akurat. Didukung perkembangan kimia medisinal komputasi, tersedianya struktur-struktur tersebut membuka kesempatan baru dalam percepatan penemuan obat baru. Salah satu indikasinya adalah ketika pada bulan Mei diluncurkan kristal struktur histamin H1 terikat pada doxepin, hanya sekitar 4 bulan kemudian telah disubmit ke Journal of Medicinal Chemistry protokol penapisan virtual berbasis struktur yang berhasil menemukan 19 senyawa baru yang masing-masing berbeda secara struktural batang tubuhnya dari 25 senyawa yang diusulkan untuk diverifikasi in vitro. Menemukan satu saja senyawa baru itu sebuah prestasi yang membanggakan, apalagi dengan hanya menguji 25 senyawa setelah dengan berbantukan komputer manapis ~13 juta senyawa dan mendapatkan 19 senyawa baru dalam waktu ~4 bulan, itu sebuah prestasi luar biasa.
Satu hal menarik dan dapat dipelajari dari berbagai kristal struktur GPCRs adalah bahwa keluarga reseptor ini cukup konservatif dalam arti memiliki urutan asam amino pada posisi tertentu yang konservatif dan juga memiliki lokasi sisi aktif yang serupa. Bahkan pada subtipe golongan aminergik, dapat dipastikan ada asam aspartat pada posisi 3.32 yang berfungsi untuk berikatan ionik dengan gugus amin pada ligannya. Sifat ini sangat membantu dalam pemodelan molekul namun menjadi kendala ketika harus berhadapan dengan masalah selektivitas.
Dan yang tidak kalah menarik adalah bahwa reseptor tempat feromon sang senyawa penyebab jatuh cinta (?) beraksi adalah anggota keluarga GPCR. Jadi, dengan memahami reseptor ini bukan tidak mungkin suatu ketika ilmu “pelet” dapat direkayasa dan dijelaskan secara ilmiah. 
Dear GPCRs fans, the force is strong with you!” Selamat Tahun Baru 2012. Dirgahayu!
*Tulisan ini crospposting dengan sedikit modifikasi dari blog http://wp.me/pfLrW-dD atas seijin penulis dan pemilik blog tersebut.
*Ilustrasi menggambarkan interaksi doxepin terikat asam aspartat 3.32 pada histamin H1, kristal struktur yang divisualisasikan dengan PyMol dan diedit dengan GIMP.
