molmod.org

Sekilas tentang Pemodelan Molekul

Posted on 07. Feb, 2010 by enade in Artikel

Apa itu pemodelan molekul? Artikel singkat dibawah ini semoga dapat memberi pencerahan.

Membawa senyawa kimia dari aras ide menjadi obat yang beredar di pasar merupakan proses yang membutuhkan sekitar rata-rata 800 juta US dollar menurut catatan yang disampaikan DiMasi dkk. (2003). Biaya yang sangat besar tentunya, apalagi dikaitkan dengan kemampuan ekonomi negara-negara berkembang, seperti Indonesia. Strategi dan upaya yang efektif dan ekonomis diperlukan untuk membawa Indonesia juga turut diperhitungkan dalam penemuan obat.

Tawaran yang menarik akhir-akhir ini adalah pemanfaatan komputer sebagai alat bantu dalam penemuan obat. Kemampuan komputasi yang meningkat eksponensial merupakan peluang untuk mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat. Komputer menawarkan metode in silico sebagai komplemen metode in vitro dan in vivo yang lazim digunakan dalam proses penemuan obat. Terminologi in silico, analog dengan in vitro dan in vivo, merujuk pada pemanfaatan komputer dalam studi penemuan obat.

Mengapa dikatakan menarik? Alasan utamanya adalah efisiensi biaya. Sebagai ilustrasi akan disampaikan perbandingan penemuan obat secara konvensional dan dengan bantuan komputer ketika ditemukan suatu senyawa A dalam tanaman Z yang diduga aktif sebagai senyawa antikanker dengan menghambat enzim X, suatu enzim yang sudah diketahui strukturnya secara kristalografi:

1. Konvensional
   Secara konvensional yang bisa dilakukan adalah mensintesis turunan dan analog senyawa A dan diujikan dalam enzim X sampai ditemukan benerapa senyawa yang sangat potensial untuk dikembangkan. Pada senyawa-senyawa potensial tersebut dilakukan uji lanjutan dan secara alami senyawa-senyawa tersebut dapat berguguran dan tidak sampai ke pasar karena terbentur beberapa masalah pada uji lanjutan, misal didapati toksis. Kemudian dilakukan skrining lagi dari tanaman yang secara empiris dilaporkan mengobati kanker.
2. Dengan bantuan komputer (Computer-aided drug discovery and development; CADDD)
   Di lain pihak, keberadaan sebuah komputer pribadi dilengkapi dengan aplikasi kimia komputasi yang memadai ditangan ahli kimia komputasi medisinal yang berpengalaman dapat menayangkan senyawa A secara tiga dimensi (3D) dan melakukan komparasi dengan senyawa lain yang sudah diketahui memiliki aktivitas tinggi, misal senyawa B. Berdasarkan komparasi 3D dilengkapi dengan perhitungan similaritas dan energi, memberikan gambaran bagian-bagian dan gugus-gugus potensial yang dapat dikembangkan dari senyawa A (pharmacophore query). Kemudian berbagai senyawa turunan dan analog disintesis secara in silico alias digambar sesuai persyaratan aplikasi komputer yang digunakan (Untuk selanjutnya disebut senyawa hipotetik). Hal ini jelas jauh lebih murah daripada sintesis yang sebenarnya. Keberadaan data struktur 3D enzim X akan sangat membantu. Aplikasi komputer dapat melakukan studi interaksi antara senyawa-senyawa hipotetik dengan enzim X secara in silico pula. Dari studi ini dapat diprediksi aktivitas senyawa-senyawa hipotetik dan dapat dilakukan eliminasi senyawa-senyawa yang memiliki aktivitas rendah. Sebelum diusulkan untuk disintesis, senyawa-senyawa hipotetik tersebut dengan diprediksi toksisitasnya secara in silico dengan cara melihat interaksinya dengan enzim-enzim yang bertanggung jawab pada metabolisme obat. Dari beberapa langkah in silico tersebut, dapat diusulkan beberapa senyawa analog dan turunan senyawa A yang memang potensial untuk disintesis dan dikembangkan, atau mengusulkan untuk mengembangkan seri baru. Jumlah senyawa yang diusulkan biasanya jauh lebih sedikit dibandingkan penemuan obat secara konvensional.

Dalam hal ini komputer membantu untuk mereduksi jumlah senyawa yang diusulkan secara rasional dan diharapkan lebih efektif serta , membantu mempelajari interaksi obat dengan targetnya bahkan kemungkinan sifat toksis senyawa tersebut dan metabolitnya. Berdasar pengalaman penulis, dalam waktu satu tahun di Indonesia dikarenakan kurang pengalaman (dan starting material tidak dapat ditemui di agen lokal, harus impor dan butuh waktu tiga bulan jika ada stoknya; alat untuk elusidasi struktur sangat jarang dan andaikan ada pun sering tidak dalam kondisi dapat digunakan,) rata-rata hanya mampu melaporkan sintesis 3 senyawa sederhana. Peran komputer dalam hal ini bagi negera berkembang dapat dioptimalkan.

Berdasarkan ilustrasi di atas dapat disarikan dua metode yang saling melengkapi dalam penggunaan komputer sebagai alat bantu penemuan obat, yaitu: (i) berdasarkan senyawa yang diketahui berikatan dengan target atau biasa disebut ligand, (rancangan obat berdasarkan ligand; ligand-based drug designi(LBDD)) dan (ii) berdasarkan struktur target baik berupa enzim maupun reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu senyawa di dalam tubuh (rancangan obat berdasarkan struktur target; structure-based drug design(SBDD)).

LBDD memanfaatkan informasi sifat fisikokimia senyawa-senyawa aktif sebagai landasan mendesain senyawa baru. Tiga metode LBDD yang lazim digunakan adalah pharmacophore discovery dan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas/quantative structure-activity relationship (HKSA/QSAR), dan docking studies. Pharmacophore discovery yaitu metode mencari kesamaan sifat fisikokimia antara lain sifat elektronik, hidrofobik dan sterik dari senyawa-senyawa yang dilaporkan aktif kemudian dibangun suatu bagian 3D yang menggabungkan sifat gugus-gugus maupun bagian senyawa yang diduga bertangung jawab terhadap aktivitasnya (pharmacophore). Adapun QSAR memadukan statistika dengan sifat fisikokimia senyawa yang dapat dikalkulasi dengan bantuan komputer guna menurunkan suatu persamaan yang dapat digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa

Struktur protein target dapat dimodelkan dari data yang diperoleh struktur kristalnya maupun hasil analisis nuclear magnetic resonance NMR) maupun data genomic (bioinformatics). Struktur protein hasil kristalografi dapat diakses di www.pdb.org. SBDD memanfaatkan informasi dari struktur protein target guna mencari sisi aktif protein yang berikatan dengan senyawa. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang diharapkan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis.

Dengan memanfaatan informasi dari struktur target maupun sifat fisikokimia ligand dapat dilakukan skrining uji interaksi senyawa-senyawa yang diketahui aktif (ligand) pada prediksi sisi aktif protein. Berdasarkan informasi yang diperoleh dirancang senyawa baru yang diharapkan lebih poten dari senyawa-senyawa yang ada. Hal ini juga digunakan untuk studi interaksi ligand dengan protein targetnya. Salah satu kelemahan docking studies dalam untuk studi interaksi adalah asumsi struktur protein yang kaku, yang tidak memfasilitasi efek induced-fit dari interaksi protein dengan ligand-nya. Fleksibilitas protein dan interaksinya dengan suatu senyawa dapat dianalisis dengan mengaplikasikan Molecular Dynamics (MD), simulasi yang melihat perubahan struktur suatu senyawa terhadap waktu berdasarkan parameter-parameter tertentu.

Permasalahan utama untuk pemanfaatan komputer ini adalah keberadaan aplikasi kimia komputasi yang memadai dan lengkap. Salah satu aplikasi kimia komputasi yang cukup memadai untuk penemuan obat adalah Molecular Operating Environment (MOE) yang dikembangkan Chemical Computing Group (www.chemcomp.com). MOE selain menawarkan fasilitas yang cukup lengkap juga user-friendly sehingga cocok digunakan dalam pembelajaran. Hanya saja aplikasi kimia komputasi yang user-friendly biasanya mahal sehingga alasan efisiensi biaya tidak lagi relevan. Sebagai informasi, biaya lisensi untuk penggunaan akademis (non komersial) sekitar 2000 US dollar pertahun. Namun demikian di era open source ini semakin banyak aplikasi-aplikasi kimia komputasi berbasis open source maupun yang menawarkan free academic license (Geldenhuys dkk., 2006). Hanya saja aplikasi-aplikasi tersebut seringkali tidak user-friendly dan untuk memanfaatkannya membutuhkan kemampuan komputer yang lebih dalam, seperti menguasai LINUX-based operating system dan command line editor bawaan masing-masing aplikasi. Selain tidak user-friendly, aplikasi-aplikasi tersebut seringkali fokus pada satu topik sehingga tidak cukup lengkap digunakan secara komprehensif. Beberapa contoh aplikasi-aplikasi yang tersedia secara gratis untuk tujuan nonkomersial: NAMD (http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/) , sebuah aplikasi untuk Molecular Dynamics; Visual molecular dynamics (VMD; http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/) untuk visualisasi molekul baik tunggal maupun trajectory hasil studi Molecular Dynamics; ArgusDock (www.arguslab.com) untuk docking analisis; GAMESS (www.uiowa.edu/~ghemical/gtk-gamess.shtml) untuk minimisasi energi; dan ACD/labs ChemSkecth (www.acdlabs.com) untuk menggambar struktur kimia.

Dengan berbagai data sintesis dan uji aktivitas yang telah dilakukan banyak peneliti yang telah dipublikasikan baik di Indonesia maupun internasional serta data struktur protein yang dapat mudah diakses, berpartisipasi dalam penemuan obat secara efektif dan efisien dengan memanfaatkan CADD merupakan salah satu peluang yang layak dipertimbangkan untuk ditekuni lebih lanjut.

Daftar Pustaka:

DiMasi, J.A., et al (2003) The price of innovation: new estimates of drug development costs. J. Health. Econ., 22, 151-185

Geldenhuys, W,J., et al (2006) Optimizing the use of open-source software applications in drug discovery. DDT, 11 (3/4), 127-132

Disadur dan ditulis ulang dari tulisan di www.chem-is-try.org, atas seijin pemilik situs.

Tags: featured